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                清华大学医学院胡小玉课题组在《Journal of Experimental Medicine》发文揭示干扰素产生负调控新机制 Date:2019-04-25

                 2019年4月23日,清华大学医学院胡小玉课题组在《Journal of Experimental Medicine》杂志在线发表题为“Hes1 attenuates type I IFN responses via VEGF-C and WDFY1”的研究论文,揭示转录因子Hes1负向调控巨噬细胞中I型干扰素产生的分子机制及其在抗病毒免疫和狼疮性肾炎发生中的重要作用。

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                 I型干扰素(Interferon, IFN)是宿主抗病毒防御反应最为重要的一类细胞因子,能够诱导多种干扰素诱导基因(IFN-stimulated genes, ISGs)表达,从而调节机体免疫反应和介导宿主免疫防御反应。然而,过多的IFN产生对机体不利并可能诱发自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)。研究表明SLE患者体内常伴随I型IFN及ISGs的过量表达(IFN signature),这一现象与SLE的发生和发展密切相关。因此,机体IFN产生必须受到多种精细调节以避免IFN过度表达,但目前对于IFN产生的负向调控机制尚不完全清楚。胡小玉课题组成员在本论文中发现转录因子Hes1能够显著抑制巨噬细胞中TLR3/4介导的I型IFN产生和下游ISGs的表达。进一步分析发现,相对于野生型小鼠,Hes1基因敲除小鼠对脑心肌炎病毒感染有更强的抵抗力。另一方面,在降植烷(Pristane)诱导的小鼠狼疮疾病模型中,缺失Hes1则显著加重了IFN signature和狼疮性肾炎的发生。深入研究表明,Hes1并不是直接抑制巨噬细胞中IFN的基因表达,而是通过促进血管内皮生长因子VEGF-C的表达,抑制作为TLR信号接头蛋白的VEGF-C下游分子WDFY1的表达,最终抑制TLR-TRIF信号通路活化和I型干扰素产生。这些发现从动物水平和分子水平阐明了转录因子Hes1通过VEGF-C-WDFY1轴负向调控I型干扰素的新机制,有助于我们深入理解Hes1在天然免疫调控中的重要作用和IFN表达的精细调控机制。值得一提的是,这一工作是该课题组在此前一系列研究工作(Hu et al, Immunity, 2008; Xu et al, Nat Immunol., 2012; Shang et al, Nat Immunol., 2016; Zhang et al, Protein & Cell 2019)基础上的又一项发现,从而系统阐明了Notch信号通路靶分子在调控天然免疫反应中的作用。


                清华大学医学院胡小玉和山东农业大学动物医学院商营利为本文的共同通讯作者,胡小玉课题组博士生宁菲为该论文的第一作者,论文的其他合作者还包括来自清华大学,康奈尔医学院和武汉大学的研究者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、生命科学联合中心和清华大学免疫所的资助。



                原文链接:http://jem.rupress.org/content/early/2019/04/22/jem.20180861




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